موت الخلية ظاهرة طبيعية في الحياة ، وكانت الأبحاث المرتبطة بها نقطة ساخنة في مجال علوم الحياة. من بين الآليات المختلفة للجملة ، يكون نمط موت الخلية مختلفًا أيضًا ، موت الخلايا المبرمج للخلايا الشائعة ، والتضخم ، والنخر ، وموت العصا ، وما إلى ذلك. من بينها ، أصبح موت الحديد ، وهو نوع جديد من طرق موت الخلايا التي سميت في عام 2012 ، محور البحث في السنوات الأخيرة. على غرار الحديد ، يعتبر النحاس أيضًا عنصرًا ضئيلًا لا غنى عنه في جميع الكائنات الحية ، وعادة ما يتم الحفاظ عليه عند مستويات منخفضة للغاية في خلايا الثدييات. كما أن تركيزات أيونات النحاس داخل الخلايا أعلى من عتبة الحفاظ على آلية التماثل الساكن ستظهر أيضًا سمية خلوية.

في مارس 2022 ، نشرت مجلة Science ورقة علمية بعنوان موت الخلايا الناجم عن النحاس عن طريق استهداف بروتين دورة TCA المرتبط بالدهون تحت موضوع موت الخلية ، والمؤلف الأول هو Peter Tsvetkov ، من فريق Todd R. . في هذه المقالة ، تختلف آلية الحدوث في نشرة الباحثين بشكل واضح عن وضع موت الخلية الخاضع للرقابة المعروف المتمثل في موت الخلايا المبرمج للخلايا ، والتحلل ، وموت الخلايا المبرمج النخر ، وموت الحديد ، المسمى "موت النحاس" (التكلس).

من خلال تحليل الظواهر والآليات ونماذج المرض ، وجد الباحثون أن موت النحاس يحدث من خلال الارتباط المباشر للنحاس بالمكونات المؤلفة من الدهون في دورة حمض الكربوكسيليك (TCA). هذا يؤدي إلى تراكم البروتينات الدهنية وفقدان بروتينات كتلة الحديد والكبريت ، مما يؤدي إلى الإجهاد السام للبروتين وموت الخلايا في النهاية.

اختبر الباحثون لأول مرة 489 خطًا مختلفًا من الخلايا مع هياكل مختلفة من حامل الأيون النحاسي وأظهروا أن حامل الأيون النحاسي يمكن أن يحفز موت الخلايا ، والذي يعتمد بشكل أساسي على تراكم النحاس داخل الخلايا. للتحقق مما إذا كان نمط الموت هذا يتأثر بأنماط موت الخلايا المعروفة ، عالج الباحثون الخلايا عن طريق هدم BAXhe BAK1 ، وهو عامل رئيسي في موت الخلايا المبرمج ، واستخدام مثبطات معروفة لنمط موت الخلية (مثبطات الكاسبيز للاستماتة ، وموت الحديد فيروستاتين. -1 ، necro stain-1 إلى موت الخلايا المبرمج الناخر ، و N-pancreatic cysteine ​​استجابة للإجهاد التأكسدي) ، ووجدوا أن موت الخلايا الناجم عن تأين النحاس لم يتم القضاء عليه. يشير هذا إلى أن موت الخلايا بواسطة حامل الأيون النحاسي هو آلية متميزة عن الوضع المعروف لموت الخلية.

وفي الوقت نفسه ، لاحظ الباحثون أن الخلايا ، التي تعتمد بشكل أكبر على تنفس الميتوكوندريا ، كانت أكثر حساسية لمحفزات أيونات النحاس بحوالي 1000 مرة من الخلايا المعتمدة على حال السكر. يمكن أن يؤدي العلاج بمضادات الأكسدة بالميتوكوندريا والأحماض الدهنية والعوامل الوظيفية للميتوكوندريا إلى تغيير كبير في حساسية الخلايا لأيونات النحاس.

بالإضافة إلى ذلك ، فإن مثبطات سلسلة نقل الإلكترون (ETC) المعقدة ، بالإضافة إلى تثبيط امتصاص الميتوكوندريا بيروفات ، قللت من موت الخلايا الناجم عن النحاس ، ولم يكن لأي منها تأثير على موت الحديد. في الوقت نفسه ، وجد أن كمية المستقلبات المرتبطة بدورة حمض الكربوكسيل (TCA) تغيرت في الخلايا المعالجة بحامل النحاس ، مما يشير إلى أن موت الخلية قد يعمل في مرحلة دورة حمض الكربوكسيل (TCA).

لمزيد من استكشاف المسارات الأيضية لموت النحاس ، حددت شاشة فقدان الوظيفة CRISPR-Case9 على نطاق الجينوم سبعة جينات مرتبطة بموت الخلايا الناجم عن تأين النحاس ، بما في ذلك FDX 1. أكدت الدراسات أن FDX 1 و البروتين الدهني عند العوامل الرئيسية من موت الخلايا الناجم عن حاملي الأيون النحاس. يشجع الفائض من النحاس على فقدان FDEX 1 للبروتينات الدهنية ، مما يؤدي إلى الفقد الكامل لوظيفة البروتين الدهني ، وتراكم البيروفات داخل الخلايا ، A-cupro glutarate ، واستهلاك السكسينات مما يشير إلى فقدان

بشكل عام ، اكتشف الفريق نوعًا جديدًا من طريقة موت الخلايا وأطلق عليها اسم موت النحاس (Cuproptosis) لتمييزها عن طرق موت الخلايا الحالية. تعتمد العملية الرئيسية لموت النحاس على تراكم أيونات النحاس داخل الخلايا ، والتي تربط مباشرة المكونات الدهنية لدورة دورة حمض الكربوكسيليك (TCA) ، مما يؤدي إلى تجميع هذه البروتينات وإلغاء تنظيمها ، مما يعوق دورة حمض الكربوكسيل (TCA) ، يسبب الإجهاد السام للبروتين ، ويحفز موت الخلايا. كشف الفريق أيضًا أن FDX 1 هو المنظم الرئيسي لموت النحاس ومنظمًا أوليًا لأسيل البروتين.

ترتبط وفرة FDX 1 والبروتينات الدهنية ارتباطًا وثيقًا بمجموعة متنوعة من الأورام البشرية. تم تأكيد أن خطوط الخلايا التي تحتوي على مستويات عالية من البروتينات الدهنية أكثر حساسية لموت النحاس. تشير هذه النتائج إلى أن حامل الأيون النحاسي قد يكون علاجًا محتملًا للخلايا السرطانية بمثل هذه السمات الأيضية.